我校研究团队关于肥胖症药物靶点的最新成果在Science在线发表

ON2020-04-24CATEGORY科研进展

 我校iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破,首次解析人源黑皮质素受体4(Melanocortin-4 Receptor,MC4R)与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该成果以“Determination of theMelanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”为题,于4月24日凌晨在国际顶级学术期刊Science在线发表。新葡萄京娱乐场手机版Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者,iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens和密歇根大学Roger D. Cone教授为共同通讯作者,新葡萄京娱乐场手机版是第一完成单位。

世界卫生组织报告显示,全球肥胖症患者自1975年以来几乎增加三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时,肥胖症也增加了其它并发症的患病风险,如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。iHuman研究所Stevens实验室专注于多肽配体调控的G蛋白偶联受体(GPCR)及与肥胖症和代谢类疾病相关受体研究。

中国儿童肥胖患病率近年来增长速度明显加快

黑皮质素受体4(MC4R)主要在下丘脑中表达,参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据表明,MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。通过博士研究生于静与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的不懈努力,最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。 

肥胖症药物靶点——人源黑皮质素受体4

(本图由Yekaterina Kadyshevskaya设计绘制)

研究团队发现钙离子(Ca2+)结合在MC4R正构结合口袋中,同时与受体及候选药物形成相互作用,这也是首次观察到功能性Ca2+与GPCR的结合模式。同时,他们发现Ca2+有助于稳定受体-候选药物复合物,并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone,α-MSH)的亲和力和效力分别提高了37倍和600倍,但Ca2+对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白(Agouti related protein, AgRP)却无类似的作用效果。

“MC4R 是一个神秘而有趣的蛋白分子,还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构让我们第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”于静说,“将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其它蛋白之间的相互作用,以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究。”

iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文认为,MC4R的结构极大地促进了我们对黑皮质素信号机制的理解,有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物,对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。

iHuman研究所执行所长刘志杰教授评论道:“破解MC4R的三维精细结构是Stevens实验室聚焦人体代谢类疾病研究的又一项重要成果。在替换后浓郁的学术氛围和‘立志、成才、报国、裕民’育人理念的激励下,iHuman研究所在过去三个月内持续发力,已连续发表了三篇顶级研究成果,首次实现了Cell、Nature和Science‘大满贯’

这项工作由替换后生命科学与技术学院和iHuman研究所的Raymond Stevens与赵素文团队、密歇根大学的Roger Cone实验室以及南加州大学的科研人员共同开展,得到了新葡萄京娱乐场手机版、上海市政府和GPCR研究联盟的支持。

图中依次为文章作者:Raymond C. Stevens、于静、赵素文 

文章链接:https://science.sciencemag.org/content/368/6489/428