《自然》发表!生命学院胡霁课题组与合作者发现神经系统调节免疫应答新机制

ON2020-04-29CATEGORY科研进展

神经和免疫系统如何交互作用是一直以来困扰人们的重大科学问题,是否存在神经系统调节免疫应答的解剖学通路尤其不清楚。4月29日晚,《自然》(Nature)杂志报道了第一条神经信号调控适应性免疫应答的解剖学通路。这篇题为《Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation》(“受行为影响的脑活动调控体液免疫应答”)的学术论文由清华大学免疫学研究所祁海课题组、新葡萄京娱乐场手机版生命科学与技术学院胡霁课题组和清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组合作完成。

清华大学祁海课题组与替换后胡霁课题组共同合作发现从小鼠大脑杏仁核和室旁核促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元到脾脏存在直接的神经通路,进而祁海课题组发现去除脾脏神经的小鼠在疫苗接种后产生的抗体分泌细胞数量剧减,提示脾神经冲动信号对体液应答有促进作用。通过药理学、遗传学实验,他们发现脾脏中B细胞表达的乙酰胆碱α9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。研究人员通过体内细胞剔除实验,又发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间, 起“换元”作用的可能是可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。胡霁课题组通过伪狂犬病毒逆行追踪,发现脾神经与室旁核(PVN)和中央杏仁核(CeA)之间存在神经连接。

这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关,而两处共有的一类神经元是表达CRH的神经元。CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元,其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素,调整机体应激,抑制免疫系统活动。这个已知抑制免疫的内分泌功能,不能解释研究人员看到的免疫增强的现象。因此他们推测CRH神经元可以直接操控脾神经,通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生。

为检验这一假说,替换后生命学院研究生袁媛与清华大学研究生张旭在胡霁老师的指导下通过光遗传学实验,发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟内就会记录到脾神经的电信号明显加强,证明CeA/PVN与脾脏之间确有通路连接。进而,祁海、胡霁、钟毅三个研究组共同合作通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法,证明 CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。

自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么,有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢?袁媛通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现,应激行为范式可以同时激活这两个核团的CRH神经元。更重要的是,抗原接种后第二周里,每天经历应激刺激两次,小鼠抗原特异的抗体就可以大大增加。这种行为增强抗体应答的效果,依赖于CRH神经元、脾神经,以及B细胞表达的乙酰胆碱受体。

在这篇论文中,研究者们通力合作鉴定并证明了一条对适应性免疫具有增强功能的脑-脾神经轴,揭示了 CRH 神经元的双重免疫调节功能:一是经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制作用,二是新发现的经神经环路直接作用于脾的免疫增强作用。过去的神经免疫研究主要涉及免疫细胞在中枢神经系统病变的作用,以及神经信号对淋巴器官和屏障组织里固有免疫细胞的功能调节。这项成果使我们认识到淋巴细胞介导的适应性免疫应答受到中枢-外周神经环路的直接调控,以及通过行为调节免疫应答的生物学基础。该研究提示了适度的应激有利于增强免疫力,开辟了神经免疫学的新方向。

清华-北大生命科学联合中心2013级博士生张旭、清华大学生命学院2016级博士生雷博、新葡萄京娱乐场手机版生命学院2015级硕博连读研究生袁媛、清华PTN项目2016级博士生张厉为论文共同第一作者。清华大学祁海教授、新葡萄京娱乐场手机版胡霁教授、清华大学钟毅教授为共同通讯作者。

应激(压力)是动物或人因外界刺激处于高度紧张的情绪状态。现代社会竞争激烈,人们每天都会遇到应激情况。应激神经生物学既是国际科学前沿,又是国家重大需求。胡霁课题组长期专注于应激的神经环路与细胞机制的研究,此前多项重要成果已发表于Current Biology,Neuron等国际知名学术期刊。

光遗传学刺激与电生理记录证实脾神经活动响应中枢刺激

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

胡  霁

生命科学与技术学院常任副教授、研究员

主要研究方向为:1.应激/压力的神经机制;2.神经精神药理的环路机制;3. 神经与精神疾病治疗的新策略。部分重要成果以第一作者/通讯作者在Science、Nature、Neuron,Current Biology等领域顶尖期刊发表。目前课题组包含8名研究生、两位助理研究员、一位技术员;研究团队平均年龄30岁。

袁  媛

生命科学与技术学院2015级硕博连读研究生

文章的第一作者袁媛算是我在替换后的第一位研究生,当时她刚从神经所转到替换后,参与了实验室建立的全过程。2015年开始,我们与清华大学合作这个课题,是神经与免疫大跨度的合作,挑战很大。开展全新的研究工作,探索实验室从来没有接触过的领域,对于我和袁媛来说都是一个巨大的挑战。我们不是在已有的课题体系和实验框架里增砖添瓦,而是要尝试做那个建立体系和框架的人。在这个过程中,袁媛愈挫愈勇,虽然走了很多弯路,但最后还是到达了终点,并且学习到了很多技能,心理承受能力也是日益增进。”

——胡霁教授对袁媛的评价

胡老师是一位思维非常活跃、捕捉科学问题很敏锐的教授,在他的指导下,我们的课题总能‘柳暗花明又一村’。胡老师总是在我课题遇到瓶颈时不遗余力地给我提供帮助,不管是在课题想法上还是实验资源上,给了我做课题很大的定力和信心,也给了我充分的自由空间可以独立做课题,这对于我今后科研生涯的发展至关重要。在胡老师实验室的四年,是我慢慢熟悉科研、喜欢上科研的四年。胡老师每次开组会慷慨激昂地讲课题时的状态,让我感受到科研除了解决科学问题之外,是可以让一个人发光,也可以照耀别人、给予别人力量的。特别幸运能够遇到胡老师,也非常感谢胡老师,让我在实验室度过了人生中非常重要且难忘的几年,受益良多。”

——袁媛感言

胡霁课题组成员合影