生命学院刘如娟课题组揭示智力障碍相关基因ftsj1调控密码子偏好性翻译

ON2020-06-19CATEGORY科研进展

6月19日,国际学术期刊EMBO Reports在线发表了新葡萄京娱乐场手机版生命科学与技术学院刘如娟研究组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)王恩多研究组的最新研究成果“Intellectual disability-associated gene ftsj1 is responsible for 2'-O-methylation of specific tRNAs” (智力障碍相关基因ftsj1负责部分tRNA的核糖2'-O-甲基化修饰)。

tRNA修饰为生物体蛋白质合成所必需,同时精确调控tRNA的非经典功能。tRNA修饰缺陷可导致多种人类疾病,尤其是神经系统疾病。截至目前,已经发现有10种tRNA上的修饰异常导致神经系统疾病,如智力障碍、小头症和癫痫等,提示tRNA修饰在神经发育过程中起关键作用。其中,潜在的人tRNA修饰酶FTSJ1的基因突变可导致智力障碍,病人细胞中tRNAPhe 缺失第32位和34位的2'-O-甲基化(Nm)以及37位过氧怀丁苷(o2yW)修饰。

在该项研究中,研究人员首次在体外重构了人FTSJ1的甲基转移酶活力。证实了FTSJ1是细胞质tRNA第32位和34位的2'-O-甲基转移酶,并发现其识别底物依赖辅助蛋白质的参与。还发现tRNAPhe 反密码子环上的修饰之间互相影响并按严格的等级顺序发生:(i)Gm34的生成依赖第37位的1-甲基鸟苷酸(m1G37)修饰;(ii)Cm32和Gm34影响m1G37进一步修饰成o2yW37。FTSJ1通过调控tRNA:Nm32和Nm34为核心的修饰网络,调控UUU密码子(tRNAPhe负责解码UUU和UUC密码子)偏好性翻译,进而影响脑和神经功能相关基因的表达。分析结果表明,人基因组中近40%的TTT高偏好基因(编码苯丙氨酸Phe的UUU密码子相对于UUC密码子的使用率>80%)与脑/神经系统功能相关。该项研究为揭示ftsj1突变与智力障碍之间的关系提供了新线索。

我校生命学院刘如娟课题组博士后李静为本文第一作者。刘如娟研究员和王恩多研究员为本文的通讯作者。来自我校免疫化学研究所、北京大学化学与分子工程学院以及美国圣裘德儿童研究医院等单位的合作者参与到此项研究。该研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、新葡萄京娱乐场手机版科研启动基金以及中国科学院青促会基金的经费支持。

全文链接:https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.202050095

FTSJ1工作示意图