生命学院揭示细胞程序性坏死调控新机制

ON2020-08-12CATEGORY科研进展

7月31日,我校生命科学与技术学院王华翌课题组和陆珺霞课题组合作在学术期刊Cell Death & Differentiation(《细胞死亡与分化》)在线发表学术论文“RIP3-mediated necroptosis is regulated by inter-filament assembly of RIP homotypic interaction motif”。

细胞程序性坏死(necroptosis)是一种由细胞外因子如肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)诱导的细胞死亡方式,在体内参与调控病原体免疫、器官损伤等生理病理过程。细胞程序性坏死信号在细胞内的转导,由可转变为淀粉样纤维结构即被称为坏死小体(necrosomes)的蛋白复合物负责。坏死小体中,受体相互作用蛋白激酶3 (receptor-interacting protein kinase 3,RIP3)及其上游调控蛋白所共有的一种被称为受体相互作用蛋白同型相互作用基序(RIP homotypic interaction motif, RHIM)的结构域直接参与淀粉样纤维结构的形成。坏死小体淀粉样纤维结构的形成是坏死小体成熟和RIP3激酶的激活所必须的,是细胞程序性坏死通路的必要步骤,但其具体机制尚未确定。

在该项工作中,研究人员通过原子力显微镜的观测,发现单独的RIP3和M45淀粉样结构具有不同的纤维间聚集方式,在结构上相互拮抗。RIP3和M45形成异质性淀粉样复合物后,纤维间的聚集出现紊乱。因此研究人员推断M45通过抑制RIP3蛋白纤维间的进一步聚集,从而抑制细胞程序性坏死信号的转导。利用突变扫描,他们鉴定出新型RIP3突变体,该突变体在坏死诱导后可与野生型RIP3一样形成淀粉样纤维结构,但是它不能通过纤维间的聚集进一步组装成大的淀粉样聚合物。相应地,这个RIP3突变体在感应坏死信号后不能被激活,从而阻止了细胞程序性坏死的发生。

据此,研究人员提出RIP3淀粉样蛋白的形成调控细胞程序性坏死信号传递的新机制:RIP3通过其RHIM形成淀粉样纤维蛋白是细胞程序性坏死的必要条件,但不直接诱导RIP3的自激活。RIP3所形成的淀粉样纤维还需通过有序的纤维间聚集,最终组装成大的淀粉样聚合物才能介导RIP3激酶的自激活和细胞程序性坏死的发生。这一步骤可以通过与抑制性的M45-RHIM结合而阻断,这也是M45抑制细胞程序性坏死的内在机制。

这项工作首次证明了RHIM淀粉样纤维间的有序排列对细胞程序性坏死信号转导的重要性,也是第一次用实例证明淀粉样纤维间的排列和聚集直接影响淀粉样蛋白的功能。由于受体相互作用蛋白RHIM的三维蛋白结构与经典的阿尔茨海默症相关淀粉样蛋白amyloid-β (Aβ)-40的结构相似,提示如Aβ等病理相关淀粉样蛋白的纤维间有序结合,可能有助于淀粉样蛋白的沉积和疾病的进展。因此这项工作在概念上为淀粉样蛋白相关疾病的靶向治疗提供新思路。

王华翌课题组博士研究生胡红和陆珺霞课题组博士后吴夏莲为本论文共同第一作者,王华翌教授和陆珺霞教授为共同通讯作者,新葡萄京娱乐场手机版为第一完成单位。本研究得到了新葡萄京娱乐场手机版生命科学与技术学院分子影像平台、分子细胞平台、生物电镜平台和物质学院分析仪器中心的大力支持。该研究工作得到了国家自然科学基金和新葡萄京娱乐场手机版生命科学与技术学院科研启动项目资助。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41418-020-0598-9

RHIM淀粉样蛋白依赖的RIP3激活和M45抑制的原理模式图

从左到右:王华翌教授、王华翌课题组博士研究生胡红、陆珺霞课题组博士后吴夏莲